Triều đại thứ hai của ông được đánh dấu bởi chiến tranh không thành công với Bulgaria và Caliphate, và bởi sự đàn áp tàn bạo phe đối lập tại quê nhà.[25] Năm 708, Justinianos bèn chuyển hướng sang Khan của Bulgaria là Tervel, người mà ông đã sớm đăng quang danh hiệu Caesar và xâm lược Bulgaria, dường như đang tìm cách phục hồi các vùng lãnh thổ nhượng lại cho Tervel như một phần thưởng cho sự trợ giúp của ông này vào năm 705.[23] Hoàng đế đã bị đánh bại, bị phong toả ở Anchialus và buộc phải rút lui.[23] Hòa bình giữa Bulgaria và Byzantium đã nhanh chóng được khôi phục. Thất bại này được nối tiếp bằng chiến thắng của người Hồi giáo ở Tiểu Á, nơi mà các thành phố tại Cilicia rơi vào tay quân thù và họ còn thâm nhập vào Cappadocia khoảng năm 709–711.[25]

Justinianos quan tâm nhiều hơn về việc trừng phạt thần dân của mình tại Ravenna và Cherson.[26] Ông ra lệnh cho Giáo hoàng John VII công nhận ra các quyết định của Công đồng Quinisext và đồng thời chuẩn bị cho cuộc chinh phạt chống lại Ravenna vào năm 709 dưới sự chỉ huy của patrikios Theodore.[27] Vụ đàn áp thành công và vị tân Giáo hoàng Konstantinos đã đến viếng thăm Constantinopolis vào năm 710 để thỏa thuận một số yêu cầu của Hoàng đế và khôi phục lại mối quan hệ giữa Hoàng đế và Giáo hoàng.[28] Đây là lần cuối cùng một Giáo hoàng đến thăm thành phố cho đến chuyến thăm của Giáo hoàng Paul VI đến Istanbul vào năm 1967.[22]

Lối cai trị độc tài của Justinianos đã gây ra cuộc nổi dậy khác chống lại ông.[29] Cherson nổi dậy dưới sự lãnh đạo của viên tướng bị lưu đày Bardanes, thành phố đã kiên trì chống lại một cuộc phản công và ngay lập tức một đạo quân được triều đình phái đi trấn áp cuộc bạo loạn lại gia nhập phe Bardanes.[5] Quân nổi dậy sau đó đã đánh chiếm thủ đô và phò tá Bardanes lên ngôi Hoàng đế hiệu là Philippikos;[30] Justinianos đang trên đường đến Armenia và đã không thể trở về Constantinopolis vào lúc này để phòng thủ kinh thành.[31] Hoàng đế mau chóng bị đám loạn quân bắt giữ và xử tử bên ngoài thành phố vào tháng 12 năm 711, thủ cấp của ông được gửi đến dâng cho Bardanes như một chiến tích.[18]

Khi nghe tin về cái chết của ông, mẹ của Justinianos vội vàng dắt đứa con trai sáu tuổi và đồng hoàng đế Tiberios đến ẩn náu tại Nhà thờ Thánh Mary ở Blachernae, nhưng vẫn không thể thoát khỏi sự truy lùng từ đám tay sai của Philippikos, chúng xông vào lôi đứa trẻ ra khỏi bàn thờ và đem ra ngoài nhà thờ giết chết, dòng dõi của Heraclius xem như đã bị tận diệt.[32]